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L'isotretinoina, nota anche come acido 13-cis-retinoico e venduta con il marchio Accutane tra gli altri, è un farmaco usato principalmente per trattare l'acne grave. Viene anche usato per prevenire alcuni tumori della pelle (carcinoma a cellule squamose) e nel trattamento di altri tumori. È usato per trattare l'ittiosi di tipo arlecchino, una malattia della pelle solitamente letale e l'ittiosi lamellare. È un retinoide, il che significa che è correlato alla vitamina A, e si trova in piccole quantità naturalmente nel corpo. Il suo isomero, tretinoina, è anche un farmaco per l'acne.

Gli effetti avversi più comuni sono labbra secche (cheilite), pelle secca e fragile e una maggiore suscettibilità alle scottature. Effetti collaterali rari e rari includono dolori muscolari e dolori (mialgie), e mal di testa. L'isotretinoina è nota per causare difetti alla nascita a causa dell'esposizione in utero a causa della stretta somiglianza della molecola con l'acido retinoico, un derivato naturale della vitamina A che controlla il normale sviluppo embrionale. È anche associato a effetti collaterali psichiatrici, più comunemente depressione ma anche, più raramente, psicosi e comportamenti insoliti. Altri effetti indesiderati rari includono iperostosi e chiusura prematura delle epifisarie, sono stati segnalati per essere persistenti.

Le donne che assumono isotretinoina non devono rimanere incinte durante e per un mese dopo l'interruzione della terapia con isotretinoina. L'astinenza sessuale o la contraccezione efficace sono obbligatorie durante questo periodo. I metodi di barriera da soli (ad esempio, i preservativi) non sono considerati adeguati a causa dei tassi di fallimento inaccettabili di circa il 3%. Le donne che rimangono incinte durante l'assunzione di terapia con isotretinoina sono generalmente consigliato di avere un aborto.

Usi medici

L'isotretinoina è utilizzata principalmente per l'acne cistica grave e l'acne che non ha risposto ad altri trattamenti. Molti dermatologi sostengono anche il suo uso per il trattamento di gradi minori di acne che si dimostrano resistenti ad altri trattamenti, o che producono cicatrici fisiche o psicologiche. L'isotretinoina non è indicata per il trattamento dell'acne prepuberale e non è raccomandata nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

È anche in qualche modo efficace per l'idrosadenite suppurativa e alcuni casi di rosacea grave. Può anche essere usato per aiutare a trattare l'ittiosi arlecchino, l'ittiosi lamellare ed è usato nei casi di xeroderma pigmentoso per alleviare le cheratosi. L'isotretinoina è stata usata per trattare la condizione estremamente rara fibrodisplasia ossificante progressiva. Viene anche usato per il trattamento del neuroblastoma, una forma di cancro ai nervi.

Restrizioni alla prescrizione

L'isotretinoina è un teratogeno; C'è circa un rischio del 20-35% per difetti congeniti nei neonati esposti al farmaco in utero, e circa il 30-60% dei bambini esposti all'isotretinoina prenatale sono stati segnalati per mostrare compromissione neurocognitiva. Per questo motivo, ci sono controlli rigorosi sulla prescrizione di isotretinoina alle donne che possono rimanere incinta e le donne che rimangono incinte durante l'assunzione di isotretinoina sono fortemente consigliate per interrompere le loro gravidanze.

Nella maggior parte dei paesi, l'isotretinoina può essere prescritta solo da dermatologi o medici specialisti; Alcuni paesi consentono anche una prescrizione limitata da parte di medici generici e medici di famiglia. Nel Regno Unito e in Australia, l'isotretinoina può essere prescritta solo da o sotto la supervisione di un dermatologo consulente. Poiché l'acne cistica grave ha il potenziale di causare cicatrici permanenti per un breve periodo, le restrizioni sulla sua disponibilità più immediata si sono dimostrate controverse. In Nuova Zelanda, l'isotretinoina può essere prescritta da qualsiasi medico, ma sovvenzionata solo se prescritta da un medico generico, dermatologo o infermiere professionista.

Possibili effetti permanenti

L'isotretinoina può fermare la crescita ossea lunga nei giovani che sono ancora in crescita. La chiusura prematura dell'epifisaria può verificarsi nelle persone con acne che ricevono le dosi raccomandate di Accutane.

In generale, tuttavia, la chiusura prematura delle epifisarie sembra essere principalmente correlata a:

• alte dosi di isotretinoina oltre la dose raccomandata di 1mg/kg/die;
• lunga durata oltre il solito corso di ciò che è richiesto per un paziente con acne per il trattamento (di solito 5-7 mesi);
• inizio precoce del trattamento (giovane adolescente di età compresa tra 12 e 14 anni o più giovane).

L'isotretinoina è nota per causare disfunzione della ghiandola di Meibomio che causa cheratocongiuntivite secca persistente (occhio secco). Problemi con le ghiandole di Meibomio e Salivari sono probabilmente dovuti all'apoptosi non selettiva delle cellule delle ghiandole esocrine. È stato riportato che la diminuzione della visione notturna persiste in alcune persone dopo l'interruzione della terapia con isotretinoina.

Sessuale

L'isotretinoina è anche associata a effetti collaterali sessuali, vale a dire disfunzione erettile e riduzione della libido. Nell'ottobre 2017, l'MHRA del Regno Unito ha rilasciato un aggiornamento sulla sicurezza dei farmaci ai medici in risposta alle segnalazioni di questi problemi. Ciò è avvenuto in risposta a una revisione dell'UE, pubblicata nell'agosto 2017, che afferma che una spiegazione fisiologica plausibile di questi effetti collaterali "potrebbe essere una riduzione del testosterone plasmatico". La revisione ha anche affermato che "le informazioni sul prodotto dovrebbero essere aggiornate per includere" disfunzione sessuale compresa la disfunzione erettile e diminuzione della libido "come effetto indesiderato con una frequenza sconosciuta". Ci sono state anche segnalazioni di disturbi della spermatogenesi, come l'oligospermia. 27 casi di disfunzione sessuale riportano dechallenge negativo o dechallenge positivo.

Pelle

Gli effetti indesiderati più comuni sono mucocutanei: secchezza delle labbra, della pelle e del naso. Altri effetti collaterali mucocutanei comuni sono infiammazione e screpolature delle labbra (cheilite), arrossamento della pelle (eritema), eruzioni cutanee, desquamazione, eczema (dermatite), prurito (prurito) e sangue dal naso (epistassi). L'assenza di secchezza delle labbra è considerata un'indicazione di non conformità con il trattamento (non assumendo il farmaco come consigliato), poiché si verifica in quasi tutte le persone che lo assumono.

L'uso regolare di balsamo per le labbra e crema idratante è raccomandato durante un ciclo di trattamento per ridurre questi problemi. Potrebbe essere necessario ridurre la dose per ridurre la gravità di questi effetti indesiderati. La pelle diventa più fragile, specialmente per le forze di attrito, e potrebbe non guarire così rapidamente come al solito. La guarigione delle ferite è ritardata. Per questo motivo, la chirurgia elettiva, la ceretta dei capelli, il tatuaggio, la rimozione del tatuaggio, i piercing, la dermoabrasione, l'esfoliazione, ecc., Non sono raccomandati. Il trattamento delle cicatrici da acne è generalmente differito fino a 12 mesi dopo il completamento di un ciclo di isotretinoina.

L'acne di solito divampa 2-3 settimane nel trattamento ed è solitamente lieve e tollerabile. Occasionalmente questa riacutizzazione è grave, che richiede antibiotici orali come la doxiciclina. Può essere richiesto un breve ciclo di prednisolone orale. Alcuni dermatologi preferiscono alcune settimane di pre-trattamento con antibiotici orali prima di iniziare l'isotretinoina per ridurre la possibilità di una riacutizzazione grave. Un ciclo "graduale" può anche essere utilizzato per ridurre la possibilità di questa riacutizzazione iniziale, per cui la dose iniziale è bassa (ad esempio 0,5 mg / kg) e successivamente aumentata durante il ciclo.

L'uso di isotretinoina può raramente portare a una forma più grave di acne, acne fulminanti.

Teratogenicità

L'isotretinoina è un teratogeno altamente probabile che causi difetti alla nascita se assunto dalle donne durante la gravidanza o anche poco tempo prima del concepimento. Alcuni dei difetti alla nascita più comuni che questo farmaco può causare sono deficit uditivo e visivo, lobi delle orecchie mancanti o malformati, dismorfismi facciali e anomalienella funzione cerebrale. Nell'UE, l'isotretinoina (orale) è controindicata in gravidanza e non deve essere assunta dalle donne in grado di avere figli a meno che non siano soddisfatte le condizioni di un programma di prevenzione della gravidanza.

Il produttore raccomanda di escludere la gravidanza due settimane prima dell'inizio dell'isotretinoina e le donne devono utilizzare due forme simultanee di contraccezione efficace almeno un mese prima dell'inizio, durante e per almeno un mese dopo la terapia con isotretinoina.

Negli Stati Uniti, circa 2000 donne sono rimaste incinte durante l'assunzione del farmaco tra il 1982 e il 2000, con la maggior parte delle gravidanze che si sono concluse con l'aborto o l'aborto spontaneo. Sono nati circa 160 bambini con difetti alla nascita. Dopo che la FDA ha messo in atto il programma iPLEDGE più rigoroso per le aziende che commercializzano il farmaco negli Stati Uniti, nel 2011, si sono verificate 155 gravidanze tra 129.544 donne in età fertile che assumevano l'isotretinoina (0,12%).

Le persone che assumono isotretinoina non sono autorizzate a donare il sangue durante e per almeno un mese dopo l'interruzione della terapia a causa della sua teratogenicità.

Effetti psicologici

Rari effetti collaterali psicologici possono includere depressione, peggioramento della depressione preesistente, tendenze aggressive, umore irritabile e ansia. Effetti molto rari includono comportamento anormale, psicosi, ideazione suicidaria, tentativi di suicidio e suicidio. Su un totale di 5577 reazioni avverse segnalate all'MHRA del Regno Unito fino al 31 marzo 2017, la pluralità (1207, pari al 22%) riguardava effetti psichiatrici. Ci sono state 85 segnalazioni di ideazione suicidaria, 56 di suicidio completato e 43 di tentativi di suicidio.

L'associazione tra l'uso di isotretinoina e la psicopatologia è stata controversa. A partire dal 1983, sono emersi casi isolati che suggeriscono un cambiamento di umore, in particolare la depressione, che si verifica durante o subito dopo l'uso di isotretinoina. Da allora sono stati condotti numerosi studi sull'effetto del farmaco sulla depressione, psicosi, pensieri suicidari e altri effetti psicologici.

Depressione e suicidalità

L'isotretinoina è l'unico farmaco non psichiatrico nella lista dei primi 10 farmaci associati alla depressione della FDA ed è anche tra i primi 10 per i tentativi di suicidio. Un avvertimento scatola nera per suicidio, depressione e psicosi è presente sulla confezione di isotretinoina negli Stati Uniti dal 2005. Nel marzo 2018, l'Agenzia europea per i medicinali ha emesso un avvertimento su un possibile rischio di disturbi neuropsichiatrici (come depressione, ansia e cambiamenti di umore) a seguito dell'uso di retinoidi orali, inclusa l'isotretinoina.

Nel 2012, una revisione sistematica che copre tutti gli articoli in letteratura relativi all'isotretinoina, alla depressione e al suicidio, nonché articoli relativi all'effetto di classe, alla risposta alla dose e alla plausibilità biologica ha rilevato che la letteratura esaminata era coerente con un'associazione di somministrazione di isotretinoina e depressione e con il suicidio in un sottogruppo di individui vulnerabili. A seguito di questa revisione sistematica, in una revisione del 2014 un gruppo di dermatologi e psichiatri australiani ha collaborato su una serie di raccomandazioni per la prescrizione sicura di isotretinoina. Tuttavia, se l'uso di isotretinoina è causalmente associato alla malattia mentale rimane controverso.

Le prove per la depressione essendo causalmente associato con l'uso di isotretinoina includono 41 segnalazioni di sfida positiva / dechallenge / rechallenge con isotretinoina, che coinvolgono la somministrazione di isotretinoina, il ritiro del farmaco e quindi la ri-somministrazione. La maggior parte di questi casi non aveva una storia psichiatrica. Esiste anche una relazione temporale tra lo sviluppo della depressione e l'inizio del trattamento con isotretinoina, con la maggior parte dei casi che si sviluppano dopo 1-2 mesi di trattamento. Inoltre, dosi più elevate di isotretinoina aumentano il rischio di sviluppare depressione, con il 25% delle persone che mostrano depressione su una dose di 3 mg / kg / die rispetto al 3-4% a dosi normali. Gli studi hanno scoperto diversi processi biologici che possono spiegare in modo credibile i cambiamenti affettivi indotti dall'isotretinoina.

Psicosi

L'isotretinoina è stata anche collegata alla psicosi. Molti degli effetti collaterali dell'isotretinoina imitano l'ipervitaminosi A, che è stata associata a sintomi psicotici. L'ipotesi dopamina della schizofrenia e della psicosi suggerisce che un aumento della stimolazione dopaminergica o della sensibilità nel sistema limbico provoca sintomi psicotici.

È stato suggerito che la disregolazione dei recettori retinoidi da parte dei retinoidi come l'isotretinoina possa causare schizofrenia. L'evidenza di ciò è triplice: l'attivazione trascrizionale del recettore D2 della dopamina – oltre ai recettori della serotonina e del glutammato – è regolata dall'acido retinoico; La schizofrenia e la cascata retinoide sono state collegate allo stesso loci genetico; e la disfunzione dei retinoidi causa anomalie congenite identiche a quelle osservate nelle persone con schizofrenia. Inoltre, l'espressione dei recettori della dopamina ha effettivamente dimostrato di essere regolata dall'acido retinoico.

Muscoloscheletrico

L'isotretinoina ha una serie di effetti muscoloscheletrici. La mialgia (dolore muscolare) e l'artralgia (dolori articolari) sono effetti collaterali rari. I retinoidi, come l'etretinato ad alte dosi, sono ben noti per causare cambiamenti ossei, il tipo più comune dei quali è il cambiamento iperostotico (crescita ossea eccessiva), specialmente nei bambini e negli adolescenti in crescita. Altri problemi includono la chiusura prematura dell'epifisaria e la calcificazione di tendini e legamenti. Le ossa della colonna vertebrale e dei piedi sono più comunemente colpite. I fattori di rischio per gli effetti scheletrici includono età avanzata, maggiore dosaggio e ciclo di trattamento più lungo. La maggior parte dei cambiamenti ossei non causano sintomi e possono essere notati solo utilizzando l'imaging a raggi X.

Gastrointestinale

L'isotretinoina può causare sintomi gastrointestinali non specifici tra cui nausea, diarrea e dolore addominale. Il farmaco è associato alla malattia infiammatoria intestinale (IBD) - colite ulcerosa, ma non al morbo di Crohn. Ci sono anche segnalazioni di persone che sviluppano la sindrome dell'intestino irritabile (IBS) e il peggioramento dell'IBS esistente.

Occhi

L'isotretinoina e altri retinoidi sono ben noti per influenzare gli occhi. Gli occhi asciutti sono molto comuni durante il trattamento ed è causato dall'effetto apoptotico dell'isotretinoina sulle ghiandole di Meibomio. Di conseguenza, alcune persone sviluppano intolleranza alle lenti a contatto. In alcune persone, questi cambiamenti sono di lunga durata o irreversibili e rappresentano la disfunzione della ghiandola di Meibomio (MGD). Altri effetti comuni sugli occhi includono infiammazione della palpebra (blefarite), occhi rossi causati da congiuntivite e irritazione dell'occhio. Gli effetti indesiderati oculari più rari includono visione offuscata, diminuzione della visione notturna (che può essere permanente), daltonismo, sviluppo di opacità corneali, infiammazione della cornea (cheratite), gonfiore del disco ottico (papilledema, associato a IIH), fotofobia e altri disturbi visivi.

Farmacologia. Meccanismo d'azione

L'esatto meccanismo d'azione dell'isotretinoina è sconosciuto, ma diversi studi hanno dimostrato che l'isotretinoina induce l'apoptosi (morte cellulare programmatica) in varie cellule del corpo. La morte cellulare può essere istigata nelle ghiandole di Meibomio, nelle cellule ipotalamiche, nelle cellule dell'ippocampo e, importante per il trattamento dell'acne, nelle cellule delle ghiandole sebacee. L'isotretinoina ha una bassa affinità per i recettori dell'acido retinoico (RAR) e i recettori X retinoidi (RXR), ma può essere convertita intracellulare in metaboliti che agiscono come agonisti dei recettori nucleari RAR e RXR.

Uno studio suggerisce che il farmaco amplifica la produzione di lipocalina associata alla gelatinasi neutrofila (NGAL) nella pelle, che ha dimostrato di ridurre la produzione di sebo inducendo l'apoptosi nelle cellule delle ghiandole sebacee, mentre esibisce un effetto antimicrobico su Cutibacterium acnes. Il farmaco diminuisce le dimensioni e la produzione di sebo delle ghiandole sebacee. L'isotretinoina è l'unico farmaco per l'acne disponibile che colpisce tutti e quattro i principali processi patogeni nell'acne, che lo distingue dai trattamenti alternativi (come gli antibiotici) e spiega la sua efficacia nei casi gravi e nodulocistici. L'effetto dell'isotretinoina sulla produzione di sebo può essere temporaneo o la remissione della malattia può essere "completa e prolungata".

Attività del SNC

Una possibile base biologica per i casi clinici di depressione comporta una diminuzione del metabolismo nella corteccia orbitofrontale (OFC) del lobo frontale. È stato anche scoperto che la diminuzione del metabolismo dell'OFC era correlata al mal di testa. Le persone che riferiscono mal di testa come effetto collaterale spesso riportano sintomi neuropsichiatrici di comorbilità, in particolare depressione; È stata stabilita una relazione statisticamente significativa tra cefalea e depressione. Si suggerisce che le persone sensibili agli effetti del SNC indotti dall'isotretinoina possono anche essere suscettibili ad altri effetti collaterali psichiatrici come la depressione.

Studi su topi e ratti hanno scoperto che i retinoidi, compresa l'isotretinoina, si legano ai recettori dopaminergici nel sistema nervoso centrale. L'isotretinoina può influenzare la neurotrasmissione dopaminergica interrompendo la struttura dei recettori della dopamina e diminuendo l'attività dopaminergica. Il sistema dopaminergico è implicato in numerosi disturbi psicologici, tra cui la depressione. L'isotretinoina è anche pensato per influenzare il sistema serotoninergico – aumenta l'espressione dei recettori 5-HT1A nel neurone pre-sinaptico, che inibiscono la secrezione di serotonina. L'isotretinoina aumenta anche direttamente e indirettamente la traduzione della proteina trasportatrice della serotonina (SERT), portando ad un aumento della ricaptazione e di conseguenza alla ridotta disponibilità sinaptica di serotonina.

L'inibizione della neurogenesi ippocampale può anche svolgere un ruolo nello sviluppo della depressione indotta da isotretinoina. Un ulteriore effetto dell'isotretinoina sul cervello coinvolge la funzione dell'acido retinoico nell'ipotalamo, il centro regolatore ormonale del cervello e parte dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, una parte fondamentale della risposta allo stress del corpo. Altre regioni del cervello regolate dall'acido retinoico e potenzialmente interrotte dall'isotretinoina includono la corteccia frontale e lo striato.

Farmacocinetica e farmacodinamica

L'isotretinoina orale è meglio assorbita se assunta con un pasto ricco di grassi, perché ha un alto livello di lipofilia. L'efficacia dell'isotretinoina raddoppia se assunta dopo un pasto ricco di grassi rispetto a quando assunta senza cibo. A causa della relazione molecolare dell'isotretinoina con la vitamina A, non deve essere assunto con integratori di vitamina A a causa del pericolo di tossicità attraverso il sovradosaggio cumulativo. Accutane interagisce anche negativamente con tetraciclina, un'altra classe di farmaci per l'acne, e con preparazioni di progesterone microdosate ("mini-pillola"), noretisterone / etinilestradiolo, erba di San Giovanni, fenitoina e corticosteroidi sistemici.

L'isotretinoina è principalmente (99,9%) legata alle proteine plasmatiche, principalmente albumina. Tre metaboliti di isotretinoina sono rilevabili nel plasma umano dopo somministrazione orale: 4-oxo-isotretinoina, acido retinoide (tretinoina), e acido 4-oxo-retinoico (4-oxo-tretinoina). L'isotretinoina si ossida anche, irreversibilmente, a 4-osso-isotretinoina, che forma il suo isomero geometrico 4-osso-tretinoina. Dopo una dose di 80 mg somministrata per via orale di sospensione liquida 14C-isotretinoina, l'attività 14C nel sangue diminuisce con un'emivita di 90 ore. I metaboliti dell'isotretinoina e dei suoi coniugati vengono quindi escreti nelle urine e nelle feci del soggetto in quantità relativamente uguali. Dopo una singola dose orale di 80 mg di isotretinoina a 74 soggetti adulti sani in condizioni di alimentazione, l'emivita media di eliminazione ±SD (t1/2) di isotretinoina e 4-oxo-isotretinoina è stata 21,0 ± 8,2 ore e 24,0 ± 5,3 ore, rispettivamente. Dopo dosi singole e multiple, i rapporti di accumulo osservati di isotretinoina variavano da 0,90 a 5,43 nelle persone con acne cistica.