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La isotretinoína, también conocida como ácido 13-cis-retinoico y vendida bajo la marca Accutane entre otros, es un medicamento utilizado principalmente para tratar el acné severo. También se usa para prevenir ciertos cánceres de piel (carcinoma de células escamosas) y en el tratamiento de otros tipos de cáncer. Se usa para tratar la ictiosis de tipo arlequín, una enfermedad cutánea generalmente letal, y la ictiosis lamelar. Es un retinoide, lo que significa que está relacionado con la vitamina A, y se encuentra en pequeñas cantidades de forma natural en el cuerpo. Su isómero, la tretinoína, también es un medicamento para el acné.

Los efectos adversos más comunes son labios secos (queilitis), piel seca y frágil, y una mayor susceptibilidad a las quemaduras solares. Los efectos secundarios poco comunes y raros incluyen dolores musculares y dolores (mialgias) y dolores de cabeza. Se sabe que la isotretinoína causa defectos de nacimiento debido a la exposición en el útero debido a la gran semejanza de la molécula con el ácido retinoico, un derivado natural de la vitamina A que controla el desarrollo embrionario normal. También se asocia con efectos secundarios psiquiátricos, más comúnmente depresión, pero también, más raramente, psicosis y comportamientos inusuales. Otros efectos secundarios raros incluyen hiperostosis y se ha informado que el cierre epifisario prematuro es persistente.

Las mujeres que toman isotretinoína no deben quedar embarazadas durante y durante un mes después de la interrupción de la terapia con isotretinoína. La abstinencia sexual o la anticoncepción efectiva son obligatorias durante este período. Los métodos de barrera por sí mismos (por ejemplo, condones) no se consideran adecuados debido a las tasas de fracaso inaceptables de aproximadamente el 3%. A las mujeres que quedan embarazadas mientras toman terapia con isotretinoína generalmente se les aconseja abortar.

Usos médicos

La isotretinoína se usa principalmente para el acné quístico severo y el acné que no ha respondido a otros tratamientos. Muchos dermatólogos también apoyan su uso para el tratamiento de grados menores de acné que resultan resistentes a otros tratamientos, o que producen cicatrices físicas o psicológicas. La isotretinoína no está indicada para el tratamiento del acné prepuberal y no se recomienda en niños menores de 12 años.

También es algo eficaz para la hidradenitis supurativa y algunos casos de rosácea severa. También se puede utilizar para ayudar a tratar la ictiosis arlequín, la ictiosis lamelar y se utiliza en casos de xeroderma pigmentoso para aliviar la queratosis. La isotretinoína se ha utilizado para tratar la condición extremadamente rara fibrodisplasia osificante progresiva. También se usa para el tratamiento del neuroblastoma, una forma de cáncer de nervio.

Restricciones de prescripción

La isotretinoína es un teratógeno; Existe un riesgo de alrededor del 20-35% de defectos congénitos en bebés expuestos al medicamento en el útero, y se ha informado que alrededor del 30-60% de los niños expuestos a isotretinoína prenatalmente muestran deterioro neurocognitivo. Debido a esto, existen controles estrictos sobre la prescripción de isotretinoína a las mujeres que pueden quedar embarazadas y se recomienda encarecidamente a las mujeres que quedan embarazadas mientras toman isotretinoína que interrumpan sus embarazos.

En la mayoría de los países, la isotretinoína solo puede ser recetada por dermatólogos o médicos especialistas; Algunos países también permiten la prescripción limitada por parte de médicos generales y médicos de familia. En el Reino Unido y Australia, la isotretinoína puede ser recetada solo por o bajo la supervisión de un dermatólogo consultor. Debido a que el acné quístico severo tiene el potencial de causar cicatrices permanentes en un período corto, las restricciones a su disponibilidad más inmediata han resultado polémicas. En Nueva Zelanda, la isotretinoína puede ser recetada por cualquier médico, pero subsidiada solo cuando es recetada por un médico general, dermatólogo o enfermera profesional registrado profesionalmente.

Posibles efectos permanentes

La isotretinoína puede detener el crecimiento de huesos largos en personas jóvenes que aún están creciendo. El cierre epifisario prematuro puede ocurrir en personas con acné que reciben las dosis recomendadas de Accutane.

En general, sin embargo, el cierre epifisario prematuro parece estar relacionado principalmente con:

• dosis altas de isotretinoína más allá de la dosis recomendada de 1 mg/kg/día;
• larga duración más allá del curso habitual de lo que se requiere para un paciente con acné para el tratamiento (generalmente 5-7 meses);
• inicio temprano del tratamiento (adolescente joven de 12 a 14 años o menos).

Se sabe que la isotretinoína causa disfunción de la glándula de Meibomio que causa queratoconjuntivitis seca persistente (ojo seco). Los problemas con las glándulas meibomianas y salivales probablemente se deban a la apoptosis no selectiva de las células de las glándulas exocrinas. Se ha informado que la disminución de la visión nocturna persiste en algunas personas después de la interrupción del tratamiento con isotretinoína.

Sexual

La isotretinoína también se asocia con efectos secundarios sexuales, a saber, disfunción eréctil y disminución de la libido. En octubre de 2017, la MHRA del Reino Unido emitió una actualización de seguridad de medicamentos a los médicos en respuesta a los informes de estos problemas. Esto fue en respuesta a una revisión de la UE, publicada en agosto de 2017, que afirma que una explicación fisiológica plausible de estos efectos secundarios "puede ser una reducción de la testosterona plasmática". La revisión también declaró que "la información del producto debe actualizarse para incluir 'disfunción sexual, incluida la disfunción eréctil y la disminución de la libido' como un efecto indeseable con una frecuencia desconocida". También ha habido informes de trastornos de la espermatogénesis, como la oligospermia. 27 casos de disfunción sexual reportan dechallenge negativo o deschallenge positivo.

Piel

Los efectos secundarios más comunes son mucocutáneos: labios, piel y nariz secos. Otros efectos secundarios mucocutáneos comunes son inflamación y agrietamiento de los labios (queilitis), enrojecimiento de la piel (eritema), erupciones cutáneas, descamación, eccema (dermatitis), picazón (prurito) y hemorragias nasales (epistaxis). La ausencia de sequedad de los labios se considera una indicación de incumplimiento del tratamiento (no tomar el medicamento según lo aconsejado), ya que ocurre en casi todas las personas que lo toman.

Se recomienda el uso regular de bálsamo labial y crema hidratante durante todo el curso de tratamiento para reducir estos problemas. Puede ser necesario disminuir la dosis para reducir la gravedad de estos efectos secundarios. La piel se vuelve más frágil, especialmente a las fuerzas de fricción, y es posible que no sane tan rápido como de costumbre. La cicatrización de heridas se retrasa. Por esta razón, no se recomienda la cirugía electiva, la depilación con cera del cabello, los tatuajes, la eliminación de tatuajes, los piercings, la dermoabrasión, la exfoliación, etc. El tratamiento de las cicatrices del acné generalmente se difiere hasta 12 meses después de completar un curso de isotretinoína.

El acné generalmente se exacerba de 2 a 3 semanas en el tratamiento y generalmente es leve y tolerable. Ocasionalmente, este brote es grave, lo que requiere antibióticos orales como la doxiciclina. Se puede requerir un curso corto de prednisolona oral. Algunos dermatólogos prefieren unas pocas semanas de tratamiento previo con antibióticos orales antes de comenzar la isotretinoína para reducir la posibilidad de un brote grave. También se puede usar un curso "escalonado" para reducir la posibilidad de este brote inicial, por el cual la dosis inicial es baja (por ejemplo, 0,5 mg / kg) y posteriormente aumentada a lo largo del ciclo.

El uso de isotretinoína rara vez puede conducir a una forma más grave de acné, acné fulminante.

Teratogenicidad

La isotretinoína es un teratógeno muy probable que cause defectos de nacimiento si es tomada por mujeres durante el embarazo o incluso poco tiempo antes de la concepción. Algunos de los defectos de nacimiento más comunes que este medicamento puede causar son discapacidad auditiva y visual, lóbulos de las orejas faltantes o malformados, dismorfia facial yanomalías en la función cerebral. En la UE, la isotretinoína (oral) está contraindicada en el embarazo y no debe ser tomada por mujeres capaces de tener hijos a menos que se cumplan las condiciones de un programa de prevención del embarazo.

El fabricante recomienda descartar el embarazo dos semanas antes del comienzo de la isotretinoína, y las mujeres deben usar dos formas simultáneas de anticoncepción efectiva al menos un mes antes del comienzo, durante y durante al menos un mes después de la terapia con isotretinoína.

En los Estados Unidos, alrededor de 2000 mujeres quedaron embarazadas mientras tomaban el medicamento entre 1982 y 2000, y la mayoría de los embarazos terminaron en aborto o aborto espontáneo. Alrededor de 160 bebés con defectos de nacimiento nacieron. Después de que la FDA puso en marcha el programa iPLEDGE más estricto para las compañías que comercializan el medicamento en los Estados Unidos, en 2011, ocurrieron 155 embarazos entre 129,544 mujeres en edad fértil que tomaron isotretinoína (0.12%).

Las personas que toman isotretinoína no pueden donar sangre durante y durante al menos un mes después de la interrupción de la terapia debido a su teratogenicidad.

Efectos psicológicos

Los efectos secundarios psicológicos raros pueden incluir depresión, empeoramiento de la depresión preexistente, tendencias agresivas, estado de ánimo irritable y ansiedad. Los efectos muy raros incluyen comportamiento anormal, psicosis, ideación suicida, intentos de suicidio y suicidio. En un total de 5577 reacciones adversas notificadas a la MHRA del Reino Unido hasta el 31 de marzo de 2017, la pluralidad (1207, o 22%) se refería a efectos psiquiátricos. Hubo 85 informes de ideación suicida, 56 de suicidio consumado y 43 de intentos de suicidio.

La asociación entre el uso de isotretinoína y la psicopatología ha sido controvertida. A partir de 1983, surgieron informes de casos aislados que sugerían un cambio de humor, particularmente depresión, que ocurría durante o poco después del uso de isotretinoína. Desde entonces, se han realizado varios estudios sobre el efecto de la droga sobre la depresión, la psicosis, los pensamientos suicidas y otros efectos psicológicos.

Depresión y tendencias suicidas

La isotretinoína es el único medicamento no psiquiátrico en la lista de los 10 principales medicamentos asociados con la depresión de la FDA y también está entre los 10 principales intentos de suicidio. Una advertencia de recuadro negro por suicidio, depresión y psicosis ha estado presente en el empaque de isotretinoína en los Estados Unidos desde 2005. En marzo de 2018, la Agencia Europea de Medicamentos emitió una advertencia sobre un posible riesgo de trastornos neuropsiquiátricos (como depresión, ansiedad y cambios de humor) tras el uso de retinoides orales, incluida la isotretinoína.

En 2012, una revisión sistemática que cubrió todos los artículos de la literatura relacionados con la isotretinoína, la depresión y el suicidio, así como los artículos relacionados con el efecto de clase, la respuesta a la dosis y la plausibilidad biológica encontró que la literatura revisada era consistente con una asociación de administración de isotretinoína y depresión y con suicidio en un subgrupo de individuos vulnerables. Después de esta revisión sistemática, en una revisión de 2014, un grupo de dermatólogos y psiquiatras australianos colaboraron en un conjunto de recomendaciones para la prescripción segura de isotretinoína. Sin embargo, si el uso de isotretinoína se asocia causalmente con la enfermedad mental sigue siendo controvertido.

La evidencia de que la depresión está causalmente asociada con el uso de isotretinoína incluye 41 informes de desafío/desdesafío/redesafío positivo con isotretinoína, que implica administrar isotretinoína, retirar el fármaco y luego volver a administrarlo. La mayoría de estos casos no tenían antecedentes psiquiátricos. También existe una relación temporal entre el desarrollo de la depresión y el inicio del tratamiento con isotretinoína, y la mayoría de los casos se desarrollan después de 1-2 meses de tratamiento. Además, las dosis más altas de isotretinoína aumentan el riesgo de desarrollar depresión, con el 25% de las personas que muestran depresión en una dosis de 3 mg / kg / día en comparación con el 3-4% en dosis normales. Los estudios han descubierto varios procesos biológicos que pueden explicar de manera creíble los cambios afectivos inducidos por la isotretinoína.

Psicosis

La isotretinoína también se ha relacionado con la psicosis. Muchos de los efectos secundarios de la isotretinoína imitan la hipervitaminosis A, que se ha asociado con síntomas psicóticos. La hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia y la psicosis sugiere que un aumento en la estimulación dopaminérgica o sensibilidad en el sistema límbico causa síntomas psicóticos.

Se ha sugerido que la desregulación de los receptores retinoides por retinoides como la isotretinoína puede causar esquizofrenia. La evidencia de esto es triple: la activación transcripcional del receptor de dopamina D2, además de los receptores de serotonina y glutamato, está regulada por el ácido retinoico; La esquizofrenia y la cascada de retinoides se han relacionado con los mismos loci genéticos; y la disfunción retinoide causa anomalías congénitas idénticas a las observadas en personas con esquizofrenia. Además, se ha demostrado que la expresión de los receptores de dopamina está regulada por el ácido retinoico.

Musculoesquelético

La isotretinoína tiene una serie de efectos muscoloesqueléticos. La mialgia (dolor muscular) y la artralgia (dolor en las articulaciones) son efectos secundarios poco frecuentes. Los retinoides, como el etretinato en dosis altas, son bien conocidos por causar cambios óseos, el tipo más común de los cuales son los cambios hiperostóticos (crecimiento óseo excesivo), especialmente en niños y adolescentes en crecimiento. Otros problemas incluyen el cierre epifisario prematuro y la calcificación de tendones y ligamentos. Los huesos de la columna vertebral y los pies son los más comúnmente afectados. Los factores de riesgo para los efectos esqueléticos incluyen edad avanzada, mayor dosis y un curso de tratamiento más largo. La mayoría de los cambios óseos no causan síntomas y solo se pueden notar mediante imágenes de rayos X.

Gastrointestinal

La isotretinoína puede causar síntomas gastrointestinales inespecíficos que incluyen náuseas, diarrea y dolor abdominal. El medicamento está asociado con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), colitis ulcerosa, pero no con la enfermedad de Crohn. También hay informes de personas que desarrollan síndrome del intestino irritable (SII) y empeoramiento del SII existente.

Ojos

La isotretinoína y otros retinoides son bien conocidos por afectar los ojos. Los ojos secos son muy comunes durante el tratamiento y son causados por el efecto apoptótico de la isotretinoína en las glándulas de Meibomio. Algunas personas desarrollan intolerancia a las lentes de contacto como resultado. En algunas personas, estos cambios son duraderos o irreversibles y representan disfunción de la glándula de Meibomio (MGD). Otros efectos comunes en los ojos incluyen inflamación del párpado (blefaritis), ojo rojo causado por conjuntivitis e irritación del ojo. Los efectos secundarios oculares más raros incluyen visión borrosa, disminución de la visión nocturna (que puede ser permanente), daltonismo, desarrollo de opacidades corneales, inflamación de la córnea (queratitis), hinchazón del disco óptico (papiloedema, asociado con IIH), fotofobia y otras alteraciones visuales.

Farmacología. Mecanismo de acción

Se desconoce el mecanismo exacto de acción de la isotretinoína, pero varios estudios han demostrado que la isotretinoína induce la apoptosis (muerte celular programática) en varias células del cuerpo. La muerte celular puede ser instigada en las glándulas de Meibomio, las células hipotalámicas, las células del hipocampo y, lo que es importante para el tratamiento del acné, en las células de las glándulas sebáceas. La isotretinoína tiene una baja afinidad por los receptores de ácido retinoico (RAR) y los receptores X retinoides (RXR), pero puede convertirse intracelularmente en metabolitos que actúan como agonistas de los receptores nucleares RAR y RXR.

Un estudio sugiere que el fármaco amplifica la producción de lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL) en la piel, que se ha demostrado que reduce la producción de sebo al inducir la apoptosis en las células de las glándulas sebáceas, mientras que exhibe un efecto antimicrobiano sobre Cutibacterium acnes. El fármaco disminuye el tamaño y la producción de sebo de las glándulas sebáceas. La isotretinoína es el único medicamento disponible para el acné que afecta a los cuatro procesos patogénicos principales en el acné, lo que lo distingue de los tratamientos alternativos (como los antibióticos) y explica su eficacia en casos graves de noduloquística. El efecto de la isotretinoína en la producción de sebo puede ser temporal, o la remisión de la enfermedad puede ser "completa y prolongada".

Actividades del SNC

Una posible base biológica para los informes de casos de depresión implica la disminución del metabolismo en la corteza orbitofrontal (OFC) del lóbulo frontal. También se ha encontrado que la disminución del metabolismo de OFC se correlacionó con dolores de cabeza. Las personas que informan dolor de cabeza como efecto secundario a menudo informan síntomas neuropsiquiátricos comórbidos, especialmente depresión; Se ha establecido una relación estadísticamente significativa entre el dolor de cabeza y la depresión. Se sugiere que las personas sensibles a los efectos del SNC inducidos por la isotretinoína también pueden ser susceptibles a otros efectos secundarios psiquiátricos como la depresión.

Los estudios en ratones y ratas han encontrado que los retinoides, incluida la isotretinoína, se unen a los receptores dopaminérgicos en el sistema nervioso central. La isotretinoína puede afectar la neurotransmisión dopaminérgica al alterar la estructura de los receptores de dopamina y disminuir la actividad dopaminérgica. El sistema dopaminérgico está implicado en numerosos trastornos psicológicos, incluida la depresión. También se cree que la isotretinoína afecta el sistema serotoninérgico: aumenta la expresión de los receptores 5-HT1A en la neurona presináptica, que inhiben la secreción de serotonina. La isotretinoína también aumenta directa e indirectamente la traducción de la proteína transportadora de serotonina (SERT), lo que lleva a una mayor recaptación y, en consecuencia, a una menor disponibilidad sináptica de serotonina.

La inhibición de la neurogénesis del hipocampo también puede desempeñar un papel en el desarrollo de la depresión inducida por isotretinoína. Otro efecto de la isotretinoína en el cerebro implica la función del ácido retinoico en el hipotálamo, el centro regulador hormonal del cerebro y parte del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, una parte clave de la respuesta al estrés del cuerpo. Otras regiones del cerebro reguladas por el ácido retinoico y potencialmente interrumpidas por la isotretinoína incluyen la corteza frontal y el cuerpo estriado.

Farmacocinética y farmacodinamia

La isotretinoína oral se absorbe mejor cuando se toma con una comida alta en grasas, ya que tiene un alto nivel de lipofilicidad. La eficacia de la isotretinoína se duplica cuando se toma después de una comida alta en grasas en comparación con cuando se toma sin alimentos. Debido a la relación molecular de la isotretinoína con la vitamina A, no debe tomarse con suplementos de vitamina A debido al peligro de toxicidad a través de una sobredosis acumulativa. Accutane también interactúa negativamente con la tetraciclina, otra clase de medicamento para el acné, y con preparaciones de progesterona microdosificadas ('mini-píldora'), noretisterona/etinilestradiol, hierba de San Juan, fenitoína y corticosteroides sistémicos.

La isotretinoína se une principalmente (99,9%) a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina. Tres metabolitos de isotretinoína son detectables en el plasma humano después de la administración oral: 4-oxo-isotretinoína, ácido retinoide (tretinoína) y ácido 4-oxo-retinoico (4-oxo-tretinoína). La isotretinoína también se oxida, irreversiblemente, a 4-oxo-isotretinoína, que forma su isómero geométrico 4-oxo-tretinoína. Después de una dosis de 80 mg de suspensión líquida 14C-isotretinoína administrada por vía oral, la actividad de 14C en sangre disminuye con una vida media de 90 horas. Los metabolitos de la isotretinoína y sus conjugados se excretan en la orina y las heces del sujeto en cantidades relativamente iguales. Después de una dosis oral única de 80 mg de isotretinoína a 74 sujetos adultos sanos en condiciones de alimentación, la vida media de eliminación ± SD media (t1/2) de isotretinoína y 4-oxo-isotretinoína fue de 21,0 ± 8,2 horas y 24,0 ± 5,3 horas, respectivamente. Después de dosis únicas y múltiples, las proporciones de acumulación observadas de isotretinoína variaron de 0,90 a 5,43 en pacientes con acné quístico.