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L’isotrétinoïne, également connue sous le nom d’acide 13-cis-rétinoïque et vendue sous le nom de marque Accutane entre autres, est un médicament principalement utilisé pour traiter l’acné sévère. Il est également utilisé pour prévenir certains cancers de la peau (carcinome à cellules squameuses) et dans le traitement d’autres cancers. Il est utilisé pour traiter l’ichtyose de type arlequin, une maladie de la peau généralement mortelle, et l’ichtyose lamellaire. C’est un rétinoïde, ce qui signifie qu’il est lié à la vitamine A, et se trouve en petites quantités naturellement dans le corps. Son isomère, la trétinoïne, est également un médicament contre l’acné.

Les effets indésirables les plus courants sont les lèvres sèches (chéilite), la peau sèche et fragile et une susceptibilité accrue aux coups de soleil. Les effets secondaires rares et rares comprennent les douleurs musculaires (myalgies) et les maux de tête. L’isotrétinoïne est connue pour causer des malformations congénitales dues à l’exposition in utero en raison de la ressemblance étroite de la molécule avec l’acide rétinoïque, un dérivé naturel de la vitamine A qui contrôle le développement embryonnaire normal. Elle est également associée à des effets secondaires psychiatriques, le plus souvent la dépression mais aussi, plus rarement, la psychose et les comportements inhabituels. D’autres effets secondaires rares incluent l’hyperostose et la fermeture prématurée de l’épiphysaire, ont été signalés comme persistants.

Les femmes prenant de l’isotrétinoïne ne doivent pas tomber enceintes pendant et pendant un mois après l’arrêt du traitement à l’isotrétinoïne. L’abstinence sexuelle ou une contraception efficace est obligatoire pendant cette période. Les méthodes barrières en elles-mêmes (p. ex. les condoms) ne sont pas considérées comme adéquates en raison des taux d’échec inacceptables d’environ 3 %. Les femmes qui tombent enceintes pendant le traitement à l’isotrétinoïne sont généralement conseillées d’avoir un avortement.

Utilisations médicales

L’isotrétinoïne est utilisée principalement pour l’acné kystique sévère et l’acné qui n’a pas répondu à d’autres traitements. De nombreux dermatologues soutiennent également son utilisation pour le traitement de degrés d’acné moindres qui s’avèrent résistants à d’autres traitements, ou qui produisent des cicatrices physiques ou psychologiques. L’isotrétinoïne n’est pas indiquée pour le traitement de l’acné prépubère et n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans.

Il est également quelque peu efficace pour l’hidrosadénite suppurée et certains cas de rosacée sévère. Il peut également être utilisé pour aider à traiter l’ichtyose arlequin, l’ichtyose lamellaire et est utilisé dans les cas de xeroderma pigmentosum pour soulager les kératoses. L’isotrétinoïne a été utilisée pour traiter la fibrodysplasie ossifiante progressive de la maladie extrêmement rare. Il est également utilisé pour le traitement du neuroblastome, une forme de cancer des nerfs.

Restrictions de prescription

L’isotrétinoïne est un tératogène; Il existe un risque d’environ 20 à 35% de malformations congénitales chez les nourrissons exposés au médicament in utero, et environ 30 à 60% des enfants exposés à l’isotrétinoïne avant la naissance ont présenté une déficience neurocognitive. Pour cette raison, il existe des contrôles stricts sur la prescription d’isotrétinoïne aux femmes susceptibles de devenir enceintes et il est fortement conseillé aux femmes qui deviennent enceintes pendant qu’elles prennent de l’isotrétinoïne d’interrompre leur grossesse.

Dans la plupart des pays, l’isotrétinoïne ne peut être prescrite que par des dermatologues ou des médecins spécialistes; Certains pays autorisent également les médecins généralistes et les médecins de famille à prescrire des ordonnances limitées. Au Royaume-Uni et en Australie, l’isotrétinoïne ne peut être prescrite que par un dermatologue consultant ou sous sa supervision. Parce que l’acné kystique sévère a le potentiel de causer des cicatrices permanentes sur une courte période, les restrictions sur sa disponibilité plus immédiate se sont avérées controversées. En Nouvelle-Zélande, l’isotrétinoïne peut être prescrite par n’importe quel médecin, mais subventionnée uniquement lorsqu’elle est prescrite par un médecin généraliste, un dermatologue ou une infirmière praticienne agréé.

Effets permanents possibles

L’isotrétinoïne peut arrêter la croissance des os longs chez les jeunes qui sont encore en croissance. La fermeture prématurée de l’épiphysaire peut survenir chez les personnes souffrant d’acné recevant les doses recommandées d’Accutane.

En général, cependant, la fermeture prématurée de l’épiphysaire semble être principalement liée à:

• fortes doses d’isotrétinoïne au-delà de la dose recommandée de 1 mg / kg / jour;
• longue durée au-delà de l’évolution habituelle de ce qui est nécessaire pour un patient acnéique pour le traitement (généralement 5-7 mois);
• début précoce du traitement (jeune adolescent de 12 à 14 ans ou moins).

L’isotrétinoïne est connue pour causer un dysfonctionnement de la glande de Meibomius qui provoque une kératoconjonctivite sèche persistante (œil sec). Les problèmes avec les glandes de Meibomius et salivaires sont probablement dus à l’apoptose non sélective des cellules des glandes exocrines. Une diminution de la vision nocturne a persisté chez certaines personnes après l’arrêt du traitement par isotrétinoïne.

Sexuel

L’isotrétinoïne est également associée à des effets secondaires sexuels, à savoir la dysfonction érectile et la réduction de la libido. En octobre 2017, la MHRA du Royaume-Uni a publié une mise à jour sur l’innocuité des médicaments à l’intention des médecins en réponse aux rapports de ces problèmes. C’était en réponse à une étude de l’UE, publiée en août 2017, qui indique qu’une explication physiologique plausible de ces effets secondaires « peut être une réduction de la testostérone plasmatique ». L’examen a également déclaré que « les informations sur le produit devraient être mises à jour pour inclure » la dysfonction sexuelle, y compris la dysfonction érectile et la diminution de la libido » comme effet indésirable avec une fréquence inconnue ». Des troubles de la spermatogenèse, tels que l’oligospermie, ont également été signalés. 27 cas de dysfonction sexuelle signalent soit un défi négatif, soit un défi positif.

Peau

Les effets secondaires les plus fréquents sont cutanéo-muqueux : sécheresse des lèvres, de la peau et du nez. D’autres effets secondaires cutanéo-muqueux courants sont l’inflammation et les gerçures des lèvres (chéilite), la rougeur de la peau (érythème), les éruptions cutanées, la desquamation, l’eczéma (dermatite), les démangeaisons (prurit) et les saignements de nez (épistaxis). L’absence de sécheresse des lèvres est considérée comme une indication de non-respect du traitement (ne pas prendre le médicament comme conseillé), car cela se produit chez presque toutes les personnes qui le prennent.

L’utilisation régulière de baume à lèvres et d’hydratant est recommandée tout au long d’un traitement pour réduire ces problèmes. La dose peut devoir être diminuée pour réduire la gravité de ces effets secondaires. La peau devient plus fragile, en particulier aux forces de frottement, et peut ne pas guérir aussi rapidement que la normale. La cicatrisation des plaies est retardée. Pour cette raison, la chirurgie élective, l’épilation à la cire des cheveux, le tatouage, l’enlèvement des tatouages, les piercings, la dermabrasion, l’exfoliation, etc., ne sont pas recommandés. Le traitement des cicatrices d’acné est généralement différé jusqu’à 12 mois après la fin d’un traitement à l’isotrétinoïne.

L’acné s’enflamme habituellement 2 à 3 semaines après le début du traitement et est généralement légère et tolérable. Parfois, cette poussée est grave, nécessitant des antibiotiques oraux tels que la doxycycline. Un traitement de courte durée par voie orale de prednisolone peut être nécessaire. Certains dermatologues préfèrent quelques semaines de prétraitement avec des antibiotiques oraux avant de commencer l’isotrétinoïne pour réduire le risque d’une poussée sévère. Un cours « progressif » peut également être utilisé pour réduire le risque de cette poussée initiale, par laquelle la dose initiale est faible (par exemple 0,5 mg / kg) et ensuite augmentée tout au long du cours.

L’utilisation de l’isotrétinoïne peut rarement conduire à une forme plus grave d’acné, l’acné fulminans.

Tératogénicité

L’isotrétinoïne est un tératogène très susceptible de causer des malformations congénitales si elle est prise par les femmes pendant la grossesse ou même peu de temps avant la conception. Quelques-unes des malformations congénitales les plus courantes que ce médicament peut causer sont une déficience auditive et visuelle, des lobes d’oreille manquants ou malformés, une dysmorphie faciale et desanomalies de la fonction cérébrale. Dans l’UE, l’isotrétinoïne (orale) est contre-indiquée pendant la grossesse et ne doit pas être prise par les femmes capables d’avoir des enfants à moins que les conditions d’un programme de prévention de la grossesse ne soient remplies.

Le fabricant recommande d’exclure la grossesse deux semaines avant le début de l’isotrétinoïne et d’utiliser deux formes simultanées de contraception efficace au moins un mois avant le début du traitement, pendant et pendant au moins un mois après le traitement à l’isotrétinoïne.

Aux États-Unis, environ 2000 femmes sont tombées enceintes pendant qu’elles prenaient le médicament entre 1982 et 2000, la plupart des grossesses se terminant par un avortement ou une fausse couche. Environ 160 bébés atteints de malformations congénitales sont nés. Après que la FDA a mis en place le programme plus strict iPLEDGE pour les entreprises commercialisant le médicament aux États-Unis, en 2011, 155 grossesses ont eu lieu parmi 129 544 femmes en âge de procréer prenant de l’isotrétinoïne (0,12%).

Les personnes prenant de l’isotrétinoïne ne sont pas autorisées à donner du sang pendant et pendant au moins un mois après l’arrêt du traitement en raison de sa tératogénicité.

Effets psychologiques

Les effets secondaires psychologiques rares peuvent inclure la dépression, l’aggravation de la dépression préexistante, les tendances agressives, l’humeur irritable et l’anxiété. Les effets très rares comprennent un comportement anormal, une psychose, des idées suicidaires, des tentatives de suicide et le suicide. Sur un total de 5577 effets indésirables signalés à la MHRA du Royaume-Uni jusqu’au 31 mars 2017, la pluralité (1207, soit 22%) concernait des effets psychiatriques. Il y a eu 85 rapports d’idées suicidaires, 56 de suicides et 43 de tentatives de suicide.

L’association entre l’utilisation de l’isotrétinoïne et la psychopathologie a été controversée. À partir de 1983, des rapports de cas isolés ont émergé suggérant un changement d’humeur, en particulier la dépression, survenant pendant ou peu après l’utilisation de l’isotrétinoïne. Un certain nombre d’études ont été menées depuis lors sur l’effet de la drogue sur la dépression, la psychose, les pensées suicidaires et d’autres effets psychologiques.

Dépression et suicidalité

L’isotrétinoïne est le seul médicament non psychiatrique figurant sur la liste des 10 principaux médicaments associés à la dépression de la FDA et figure également dans le top 10 des tentatives de suicide. Une boîte noire d’avertissement pour le suicide, la dépression et la psychose est présente sur les emballages de l’isotrétinoïne aux États-Unis depuis 2005. En mars 2018, l’Agence européenne des médicaments a émis un avertissement sur un risque possible de troubles neuropsychiatriques (tels que la dépression, l’anxiété et les changements d’humeur) suite à l’utilisation de rétinoïdes oraux, y compris l’isotrétinoïne.

En 2012, une revue systématique couvrant tous les articles de la littérature portant sur l’isotrétinoïne, la dépression et le suicide, ainsi que les articles portant sur l’effet de classe, la relation dose-réponse et la plausibilité biologique, a révélé que la littérature examinée concordait avec une association entre l’administration d’isotrétinoïne et la dépression et avec le suicide chez un sous-groupe de personnes vulnérables. À la suite de cette revue systématique, dans une revue de 2014, un groupe de dermatologues et de psychiatres australiens a collaboré à un ensemble de recommandations pour la prescription sûre d’isotrétinoïne. Cependant, la question de savoir si l’utilisation de l’isotrétinoïne est causalement associée à la maladie mentale reste controversée.

Les preuves que la dépression est causalement associée à l’utilisation de l’isotrétinoïne comprennent 41 rapports de provocation / dédéfi / redéfi positif avec l’isotrétinoïne, impliquant l’administration d’isotrétinoïne, le retrait du médicament, puis la réadministration. La majorité de ces cas n’avaient pas d’antécédents psychiatriques. Il existe également une relation temporelle entre le développement de la dépression et l’initiation du traitement à l’isotrétinoïne, la plupart des cas se développant après 1 à 2 mois de traitement. En outre, des doses plus élevées d’isotrétinoïne augmentent le risque de développer une dépression, avec 25% des personnes présentant une dépression avec une dose de 3 mg / kg / jour contre 3-4% à des doses normales. Des études ont mis au jour plusieurs processus biologiques qui peuvent expliquer de manière crédible les changements affectifs induits par l’isotrétinoïne.

Psychose

L’isotrétinoïne a également été liée à la psychose. Bon nombre des effets secondaires de l’isotrétinoïne imitent l’hypervitaminose A, qui a été associée à des symptômes psychotiques. L’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie et de la psychose suggère qu’une augmentation de la stimulation dopaminergique ou de la sensibilité dans le système limbique provoque des symptômes psychotiques.

Il a été suggéré que la dérégulation des récepteurs rétinoïdes par des rétinoïdes tels que l’isotrétinoïne peut provoquer la schizophrénie. La preuve en est triple : l’activation transcriptionnelle du récepteur de la dopamine D2 – en plus des récepteurs de la sérotonine et du glutamate – est régulée par l’acide rétinoïque ; La schizophrénie et la cascade des rétinoïdes ont été liées aux mêmes loci génétiques; et le dysfonctionnement des rétinoïdes provoque des anomalies congénitales identiques à celles observées chez les personnes atteintes de schizophrénie. De plus, il a en effet été démontré que l’expression des récepteurs de la dopamine est régulée par l’acide rétinoïque.

Musculosquelettique

L’isotrétinoïne a un certain nombre d’effets muscolosquelettiques. La myalgie (douleurs musculaires) et l’arthralgie (douleurs articulaires) sont des effets secondaires rares. Les rétinoïdes, tels que l’étrétinate à forte dose, sont bien connus pour provoquer des modifications osseuses, dont le type le plus courant est les changements hyperostotiques (croissance osseuse excessive), en particulier chez les enfants et les adolescents en croissance. D’autres problèmes incluent la fermeture épiphysaire prématurée et la calcification des tendons et des ligaments. Les os de la colonne vertébrale et des pieds sont le plus souvent touchés. Les facteurs de risque d’effets squelettiques comprennent l’âge avancé, une dose plus élevée et un traitement plus long. La plupart des changements osseux ne causent aucun symptôme et ne peuvent être remarqués qu’à l’aide d’une imagerie par rayons X.

Gastro-intestinal

L’isotrétinoïne peut causer des symptômes gastro-intestinaux non spécifiques, notamment des nausées, de la diarrhée et des douleurs abdominales. Le médicament est associé à la maladie inflammatoire de l’intestin (MII) – la colite ulcéreuse, mais pas la maladie de Crohn. Il y a aussi des rapports de personnes développant le syndrome du côlon irritable (IBS) et l’aggravation du IBS existant.

Yeux

L’isotrétinoïne et d’autres rétinoïdes sont bien connus pour affecter les yeux. La sécheresse oculaire est très fréquente pendant le traitement et est causée par l’effet apoptotique de l’isotrétinoïne sur les glandes de Meibomius. Certaines personnes développent une intolérance aux lentilles de contact en conséquence. Chez certaines personnes, ces changements sont durables ou irréversibles et représentent un dysfonctionnement de la glande de Meibomius (MGD). D’autres effets courants sur les yeux comprennent l’inflammation de la paupière (blépharite), les yeux rouges causés par la conjonctivite et l’irritation de l’œil. Les effets secondaires oculaires les plus rares comprennent une vision floue, une diminution de la vision nocturne (qui peut être permanente), le daltonisme, le développement d’opacités cornéennes, une inflammation de la cornée (kératite), un gonflement du disque optique (œdème papillaire, associé à l’IIH), la photophobie et d’autres troubles visuels.

Pharmacologie. Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action exact de l’isotrétinoïne est inconnu, mais plusieurs études ont montré que l’isotrétinoïne induit l’apoptose (mort cellulaire programmatique) dans diverses cellules du corps. La mort cellulaire peut être provoquée dans les glandes de Meibomius, les cellules hypothalamiques, les cellules de l’hippocampe et, ce qui est important pour le traitement de l’acné, dans les cellules des glandes sébacées. L’isotrétinoïne a une faible affinité pour les récepteurs de l’acide rétinoïque (RAR) et les récepteurs X rétinoïdes (RXR), mais peut être convertie intracellulaire en métabolites qui agissent comme agonistes des récepteurs nucléaires RAR et RXR.

Une étude suggère que le médicament amplifie la production de lipocaline associée à la gélatinase neutrophile (NGAL) dans la peau, ce qui réduit la production de sébum en induisant l’apoptose dans les cellules des glandes sébacées, tout en présentant un effet antimicrobien sur Cutibacterium acnes. Le médicament diminue la taille et la production de sébum des glandes sébacées. L’isotrétinoïne est le seul médicament disponible contre l’acné qui affecte les quatre principaux processus pathogènes de l’acné, ce qui le distingue des traitements alternatifs (tels que les antibiotiques) et explique son efficacité dans les cas nodulokystiques graves. L’effet de l’isotrétinoïne sur la production de sébum peut être temporaire, ou la rémission de la maladie peut être « complète et prolongée ».

Activités du SNC

Une base biologique possible pour les rapports de cas de dépression implique une diminution du métabolisme dans le cortex orbitofrontal (OFC) du lobe frontal. Il a également été constaté que la diminution du métabolisme de l’OFC était corrélée avec des maux de tête. Les personnes qui signalent des maux de tête comme effet secondaire signalent souvent des symptômes neuropsychiatriques comorbides, en particulier la dépression; Une relation statistiquement significative entre les maux de tête et la dépression a été établie. Il est suggéré que les personnes sensibles aux effets du SNC induits par l’isotrétinoïne peuvent également être sensibles à d’autres effets secondaires psychiatriques tels que la dépression.

Des études chez la souris et le rat ont montré que les rétinoïdes, y compris l’isotrétinoïne, se lient aux récepteurs dopaminergiques du système nerveux central. L’isotrétinoïne peut affecter la neurotransmission dopaminergique en perturbant la structure des récepteurs de la dopamine et en diminuant l’activité dopaminergique. Le système dopaminergique est impliqué dans de nombreux troubles psychologiques, y compris la dépression. On pense également que l’isotrétinoïne affecte le système sérotoninergique – elle augmente l’expression des récepteurs 5-HT1A dans le neurone pré-synaptique, qui inhibent la sécrétion de sérotonine. L’isotrétinoïne augmente également directement et indirectement la traduction de la protéine transporteur de la sérotonine (SERT), entraînant une augmentation de la recapture et, par conséquent, une réduction de la disponibilité synaptique de la sérotonine.

L’inhibition de la neurogenèse hippocampique peut également jouer un rôle dans le développement de la dépression induite par l’isotrétinoïne. Un autre effet de l’isotrétinoïne sur le cerveau implique la fonction de l’acide rétinoïque dans l’hypothalamus, le centre de régulation hormonale du cerveau et une partie de l’axe hypothalamus-hypophyso-surrénalien, un élément clé de la réponse au stress du corps. D’autres régions du cerveau régulées par l’acide rétinoïque et potentiellement perturbées par l’isotrétinoïne comprennent le cortex frontal et le striatum.

Pharmacocinétique et pharmacodynamie

L’isotrétinoïne orale est mieux absorbée lorsqu’elle est prise avec un repas riche en graisses, car elle a un niveau élevé de lipophilie. L’efficacité de l’isotrétinoïne double lorsqu’elle est prise après un repas riche en graisses par rapport à lorsqu’elle est prise sans nourriture. En raison de la relation moléculaire de l’isotrétinoïne avec la vitamine A, il ne doit pas être pris avec des suppléments de vitamine A en raison du danger de toxicité par surdosage cumulatif. Accutane interagit également négativement avec la tétracycline, une autre classe de médicaments contre l’acné, et avec les préparations de progestérone micro-dosées (« mini-pilule »), la noréthistérone / éthinylestradiol, le millepertuis, la phénytoïne et les corticostéroïdes systémiques.

L’isotrétinoïne est principalement (99,9%) liée aux protéines plasmatiques, principalement l’albumine. Trois métabolites de l’isotrétinoïne sont détectables dans le plasma humain après administration orale : la 4-oxo-isotrétinoïne, l’acide rétinoïde (trétinoïne) et l’acide 4-oxo-rétinoïque (4-oxo-trétinoïne). L’isotrétinoïne s’oxyde également, de façon irréversible, en 4-oxo-isotrétinoïne, qui forme son isomère géométrique 4-oxo-trétinoïne. Après une dose de 80 mg de suspension liquide de 14C-isotrétinoïne administrée par voie orale, l’activité sanguine du 14C diminue avec une demi-vie de 90 heures. Les métabolites de l’isotrétinoïne et de ses conjugués sont ensuite excrétés dans l’urine et les fèces du sujet en quantités relativement égales. Après une dose orale unique de 80 mg d’isotrétinoïne à 74 sujets adultes en bonne santé dans des conditions d’alimentation, la demi-vie moyenne d’élimination ±SD (t1/2) de l’isotrétinoïne et de la 4-oxo-isotrétinoïne était de 21,0 ± 8,2 heures et de 24,0 ± 5,3 heures, respectivement. Après des doses uniques et multiples, les rapports d’accumulation observés d’isotrétinoïne variaient de 0,90 à 5,43 chez les personnes atteintes d’acné kystique.